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CURSO SOBRE DEPRESIÓN

Director Hugo Marietan

marietanweb@gmail.com

 

Fenomenología del paciente bipolar intratable:
enfoque en el rol del ciclaje rápido

Dr. Gustavo A. Delucchi y Dr. Joseph R. Calabrese


Summary
Only recently is has been recognized that the recurrent nature of manic depressive illness has prognostic significance. A large proportion of treatment resistance is now believed to be accounted for on the basis of frecquent "rapid cycling", that in some instances is not only exacerbated by, but possibly caused bythe use of tricyclic antidepresants. Hewever, ís clear that some patients with bipolar affective disorder present rapid cycling before they are ever exposed to this drugs. Abnormalities involving the hypothalamic -pituitary -thyroid axis have been document in rapid cyclers and are mow believed to have pathophisiologic significance. Although contraversial, it has been suggested that rapid cyclers do better when their Lithium therapy is supplemented with exogenous thyroid. The substancial literature that exists looking at the efficacy of anticonvulsants in the management of lithium-resistance rapid cycling won't be discussed in this paper. The paper will review the literature describing the phenomenology of rapid cycling and then attempt to comment on available information concerning etiology.

Key Words: Bipolar affective disorder
Rapid cycling
Tricyclic antidepressants

Alcmeon 4: 535 - 546, 1991

Introducción
En el año 1900, Kraepelin fue el primero en destacar la naturaleza recurrente de la Enfermedad Maníaco Depresiva (18). Recientemente se ha reconocido que la tendencia a recurrir de esta enfermedad, tiene significancia pronóstica. La resistencia al tratamiento parece deberse, en una gran proporción de pacientes, al hecho de ser Cicladores Rápidos. Aunque en la década del 40 fueron hechas astutas, pero anecdóticas observaciones de este fenómeno (35, 40, 45), no fue hasta que Dunner y Fieve en 19746 acuñaron el término de "ciclador rápido", que este tipo de enfermedad maníaco-depresiva tomó cuerpo formal y sistemáticamente. Ellos, en forma arbitraria, definieron a los "cicladores rápidos" como el subgrupo de pacientes bipolares, los cuales, además de responder parcialmente a la terapéutica con Litio, tenían por lo menos cuatro o más episodios de depresión y/o manía por año. Hoy se sabe que el ciclaje rápido puede ser inducido por drogas o ser espontáneo. También es importante en este tema el concepto de Ciclaje circular contínuo (15), ciclando entre depresión y manía sin período de eutimia, porque algunas nomenclaturas (Research Diagnostic Criteria) (38) también llaman a esto Ciclaje Rápido. El reconocimiento de esta variedad de trastorno de la afectividad es de gran significancia clínica, ya que dentro de la enfermedad bipolar estos pacientes son los de mayor resistencia al tratamiento.

Revisión literaria
En su trabajo "Clinical Factors in Lithium Carbonate Prophylaxis Failure", Dunner y col. (6) en el año 1974 introdujeron por primera vez el concepto del "Ciclaje Rápido". Ellos lo definieron como la ocurrencia de cuatro o más episodios afectivos, -tanto depresiones como manías-, por año. Estos investigadores estaban particularmente interesados en examinar las caracterísitcas clínicas de los pacientes que continuaban teniendo estos episodios durante el tratamiento a largo plazo con Litio.
Estudiaron respectivamente 55 pacientes bipolares tratados con litio, de los cuales, 11 (22%) reunían las caracterísitcas de inclusión en el grupo de Ciclaje rápido. De ellos, sólo 2 respondieron al tratamiento definido como la ausencia completa de síntomas de manía y/o depresión. De los 9 que no respondieron, 3 eran hombres y 6 eran mujeres. La edad promedio era 54 años y la edad media de comienzo de la enfermedad era 35. Cinco eran bipolares tipo I y 4 bipolares tipo II. Aunque todos recibieron litio por un tiempo medio de 27.7 meses, no fueron obtenidas litemias en forma sistemática. Ellos concluyeron que la resistencia al tratamiento con litio fue principalmente encontrada en los pacientes con mayor cantidad de episodios, o sea: los cicladores rápidos. Aunque demostraron algunos efectos beneficiosos del litio en el subgrupo de ciclaje rápido, la mayoría de los pacientes continuaba enfermo luego de dos años de tratamiento.
En 1977, Dunner y sus asociados (7), replicaron sus hallazgos anteriores en un trabajo más numeroso. Estudiaron retrospectivamente la epidemiología del ciclaje rápido en 390 pacientes con Trastornos bipolares mayores. Aunque no se encontró ningún ciclador rápido entre los 84 pacientes unipolares, 13% de los 306 bipolares exhibían este fenómeno así como también eran resistentes al tratamiento. No se encontró diferencia significativa ni en el período de comienzo de la enfermedad, ni la historia familiar ni en la distribución con respectoal sexo. Ellos vieron que el tratamiento con litio era incapaz de prevenir los grandes cambios humorales en los cicladores rápidos, de todas maneras pudieron demostrar un efecto terapéutico significativo en la duración de cada episodio así como en la severidad de ellos. Aunque los cicladores rápidos, por regla general, eran parcialmente resistentes al tratamiento con litio, ellos concluyeron sugiriendo que su tratamiento de elección permanecía siendo esa droga. Hay que remarcar que ellos pensaban que los antidepresivos convencionales eran apropiados en la fase depresiva de los cicladores rápidos.

Terapéutica antidepresiva y cicladores rapidos

En 1980 Kukopulos y col. (20) condujeron un trabajo para tratar de determinar si los distintos tratamientos de la enfermedad bipolar alteraban el tipo, curso y frecuencia de los episodios durante la historia natural de la enfermedad. Entre los 434 pacientes bipolares que ellos estudiaron en forma retrospectiva y prospectiva, encontraron que 82 (19%) exhibían evidencias de enfermedad circular continua, (definida como dos o más ciclos cortos y rápidos por año). En este grupo, el número de mujeres era el doble que el de varones. Las depresiones eran usualmente severas, mientras que las hipomanías eran leves. El pasaje de depresión generalmente era rápido, nientras que de hipomanía a depresión lo hacían en forma gradual. De los cicladores rápidos tratados con litio, sólo el 20% parecía responder aunque sea en forma parcial, mientras que entre los que no eran cicladores rápidos la respuesta fue del 65%. De los pacientes que estaban en tratamiento con antidepresivos tricíclicos, el curso de por lo menos 40 (9.2%) claramente sugirió que esta medicación era la que precipitaba el ciclaje rápido. Estos autores hicieron una gran contribución al conocimiento de este tipo de enfermedad bipolar, haciendo notar que los tricíclicos podían transformar en ciclador rápido a un paciente que no lo era. La capacidad de los tricíclicos de hacer ciclar a los pacientes bipolares deprimidos al estado de hipomanía, parecería prever la conversión de un típico paciente bipolar en un ciclador rápido.
Tres años más tarde, Kukopulos (19) ratificó sus hallazgos originales. En un trabajo retrospectivo, estudió la historia natural del paciente bipolar ciclador rápido, con particular énfasis en el período de comienzo y la influencia del tratamiento. Entre 118 cicladores rápidos, 32 lo eran desde el comienzo, mientras que 86 habían desarrollado el ciclaje rápido durante el curso de la enfermedad.

El número de mujeres duplicaba al de varones en ambos grupos. Entre los cicladores rápidos desde el comienzo de la enfermedad había 3 unipol,ares, 3 bipolares tipo I y 26 bipolares tipo II. La edad media de comienzo era 38.9 y el tiempo de duración de la enfermedad era solamente 5.8 años. En el grupo que había desarrollado el ciclaje rápido luego de un tiempo de evolución de la enfermedad había 6 unipolares, 15 bipolares tipo I y 65 bipolares tipo II. La edad media de comienzo del trastorno afectivo era 31 años y la edad media de comienzo del ciclaje rápido 42, o sea que este grupo había estado sintomático durante 11 años antes de desarrollar el ciclaje rápido.
En por lo menos 52 de los 86 el comienzo del ciclaje rápido coincidió con tratamiento con antidepresivos convencionales, iniciándose esta nueva variante clínica durante el primer año de instaurado el tricíclico en el 63% de los casos. El número de episodios previo al tratamiento era de 0.8 por año, aumentando a 6.5 luego de implementada la medicación. Interesa la observación de que 52 (44%) de los 118 cicladores rápidos exhibían variaciones ciclotímicas antes de comenzada la enfermedad, según el criterio de Akistal (1). Exhibían este fenómeno el 66% de los cicladores rápidos desde el comienzo, mientras que sólo se lo encontró en el 36% en el otro grupo.

Estos significativos datos claramente sugieren que debe usarse rutinariamente estos agentes unimodales (sólo de eficacia antidepresiva) como los tricíclicos, únicamente cuando los pacientes hayan mostrado resistencia a las propiedades antidepresivas del litio (28, 41, 43) . En rigor de verdad el fenómeno del ciclaje rápido inducido por drogas ha sido demostrado en numerosos reportes (8, 23, 26, 28, 37, 41, 43, 46) y ahora queda claro que estas drogas parecen incrementar el riesgo de transformar el típico paciente bipolar en la variedad más difícil de tratar: el denominado paciente bipolar ciclador rápido. Aunque el enfoque de este trabajo no es la farmacoterapia, queremos mencionar que recientemente se ha reconocido que en este tipo de pacientes se debería comenzar la terapia indicando litio (7, 9, 26, 28, 30, 36, 37, 41, 43) para determinar si las propiedades antidepresivas del litio y el tratamiento con antidepresivos convencionales se muestra imprescindible, deberían evitarse los triciclicos en razón de la información que sugiere el uso de IMAO, específicamente la clorgilina, por su específica eficacia en el manejo del ciclaje rápido (33).
Además existe una creciente literatura, la cual sugiere que los anticonvulsivantes pueden jugar un papel importante en el manejo del paciente bipolar ciclador rápido resistente al litio. Como ya mencionamos no discutiremos este tema en este trabajo, pero citamos algunas de las revisiones disponibles (21, 31, 32, 36, 43).

Otros factores asociados con el ciclaje rapido

Aunque una significativa cantidad de cicladores rápidos hoy se cree que lo son iatrogénicamente inducidos por el tratamiento con antidepreslvos convencionales, muchos pacientes exhiben este fenómeno sin haber estado expuestos a esta clase de drogas (19). Estos pacientes parecen exhibir anormalidades de su función neuroendocrina, resultando esto importante como explicación alternativa al fenómeno del ciclaje rápido. Uno de los repetidos temas aludidos en la literatura es la correlación entre la presencia de ciclaje rápido y la hipofunción tiroidea. Ya en el año 1964 Hertz comentó por primera vez el impacto que la función tiroidea debería tener en los trastornos del humor, describiendo la labilidad emocional patológica en pacientes tiroidectomizados (14). La idea de que los pacientes con enfermedad bipolar del tipo de ciclaje rápido exhibían evidencias significativas de disfunción tiroidea fue demostrada sistemáticamente por primera vez por Cowdry y col.5. El estudió retrospectivamente 43 pacientes bipolares, 24 de los cuales eran cicladores rápidos. Encontró que la prevalencia de hipotiroidismo clínicamente signiflcativo era 21% en cicladores rápidos libres de litio, mientras que la cifra ascendía a 50% en los pacientes tratados con litio. También comparó estos porcentajes, con el 0% de prevalencia de hipotiroidismo entre los pacientes sin ciclaje rápido (independientemente de estar medicados con litio o no). También es interesante la observación de que el 92% de los cicladores rápidos y 32% de los que no lo eran tenían elevaciones significativas de la TSH. Como este estudio fue retrospectivo, nopudieron asegurar si estas anormalidades estaban presentes antes de iniciar la terapéutica con litio o no.
De todas maneras ellos concluyeron que las anormalidades de la función tiroidea, sin tener en cuenta la etiología, parece interactuar con la enfermedad bipolar predisponiendo el ciclaje rápido.

Subsecuentemente, otros autores han descripto anecdóticamente similares hallazgos que correlacionan la disfunción tiroidea con el ciclaje rápido. No solamente se encontró evidencias de hipotiroidismo clínico y químico (27) sino también se han observado evidencias de función tiroidea en al dirección opuesta: hipertiroxinemia eutiroidea (asintomática) (2). En este último trabajo, Alarcón y col. cuestionaron la idea de que la hipofunción tiroidea era importante en la génesis del ciclaje rápido. Ellos sugirieron que la hipertiroxinemia asintomática podría también predisponer a este tipo particular de trastorno bipolar. De todas maneras, hoy en día, existen gran cantidad de literatura que sugiere que la hipertiroxinemia eutiroidea es un hallazgo inespecífico visto en ambas, depresión y manía (4, 7, 24, 44). Otros han concluído que la hipofunción tiroide'a no sólo se correlaciona con el ciclaje rápido, sino con un tipo especial de este: la presencia de hipotiroidismo subclínico, demostrado por niveles de TSH elevados en respuesta a la TRH puede descubrir la predisposición al ciclaje rápido inducido por los tricíclicos.

Estudios que involucran el uso de suplementos tiroideos también sugieren que las disfunción de esta glándula contribuye al ciclaje rápido. En 1930, Gjessing publicó el empleo de dosis hipermetabólicas de tiroides desecada en los "catatónicos periódicos'' (10). Aunque no muy práctico, estos hallazgos condujeron a otros investigadores a considerar el tratamiento del ciclaje rápido de esta manera (39). En por lo menos 3 publicaciones anecdóticas, ha sido demostrado que dosis de reemplazo standard de hormona tiroidea fueron efectivas en el manejo de pacientes cicladores rápidos eutiroideos (22, 25, 13). En la última referencia Hatatoni y col. trataron con éxito un número de cicladores rápidos con distintos regímenes de medicación adicionándole extracto tiroideo y triyodotironina (T3). En otro reporte Bauer y Whybrow publicaron que una tiroidectomía parcial convirtió a un paciente bipolar en ciclador rápido y posteriormente este paciente respondió con tiroxina a dosis normales de reemplazo (3). Recientemente Wehr y col. publicaron un seguimiento de pacientes bipolares en los cuales encontraron una incidencia del 40% de disfunción tiroidea clínicamente significativa tanto en los cicladores rápidos como en los que no lo eran (43). Contrariamente a lo que uno podría espérar la disfunción tiroidea no estaba desproporcionalmente aumentada en los cicladores rápidos.
Estos hallazgos sugieren que todavía existen controversias en esta área. Aunque queda claro que en los pacientes bipolares existe un aumento de anormalidades de la función tiroidea y que estos pacientes se benefician con suplemento tiroideo, todavía no se puede aseverar que existe una desproporcionada cantidad de patología tiroidea entre los cicladores rápidos. Actualmente tampoco está claro, si la suplementación con hormona tiroidea con dosis habituales (de reemplazo) se tomará una forma de tratamiento efectivo en este tipo de pacientes.

Además de las anormalidades del eje hipotalámico-hipofisariotiroideo, el aumento de la incidencia del ciclaje rápido en el sexo femenino ha llevado a pensar en que también debe jugar un rol importante, en la etiología de esta variante, las anommalidades del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal. Parecerían avalar esta teoría, los anecdóticos trabajos que reportan la aparición del ciclaje rápido en pacientes que recibían estrógenos y progesterona (29), así como también la aparición de un ciclaje rápido premestrual más severo (34).
Finalmente queremos citar que se encuentran en la literatura, anecdóticos trabajos asociando el ciclaje rápido con múltiple esclerosis (16), con la administración de L-dopa (12), así como también con el antagonista serotoninérgico: ciproheptadina (11).

Conclusiones
En este trabajo hemos descripto la fenomenología del trastorno bipolar del tipo "ciclador rápido". Concluimos afirmando que existen dos variedades: la idiopática (espontánea) e iatrogénica. Aunque queda claro que esta última variedad juega un papel muy importante en la patogénesis de una gran cantidad de pacientes con ciclaje rápido, aún hoy es desconocida la etiología de la variedad espontánea. La preponderancia de anormalidades en el eje hipotálamo-hipofiso-tiroideo son remarcables y requieren mayor investigación antes que la suplementación con hormona tiroidea sea indicada en forma sistemática. Es obvio que a los típicos pacientes bipolares en la fase depresiva de la enfermedad debería indicárseles primero Litio, para ver si responden a los efectos antidepresivos de esta droga. Si estos pacientes permanecen deprimidos y los antidepresivos convencionales son inevitables, los tricíclicos deberían dejarse de lado y el tratamiento debería proseguir con inhibidores de la MAO. Por el otro lado, si el problema continúa siendo el ciclaje rápido, entonces al Litio se le agrega los anticonvulsivantes (carbamazepina y ácido valproico).
Como los cicladores rápidos usualmente no mejoran sustancialmente y frecuentemente fallan a la terapéutica con Litio, es clínicamente muy importante comprender esta intratable variedad de trastorno bipolar.

Resumen
En la actualidad se piensa que una significativa proporción de resistencias al tratamiento de los Trastornos bipolares se debe al "ciclaje rápido". En algunas circunstancias se cree que es no solamente exacerbado, sino también, posiblemente causado por el uso de antidepresivos tricíclicos. Por esta razón, su uso rutinario debería recomendarse, sólo cuando el paciente haya mostrado ser resistente a las propiedades antidepresivas del Litio. Hay que aclarar que existen cicladores rápidos que no han estado expuestos a los Tricíclicos. También han sido descriptas anormalidades en el eje hipotálamo-hipofiso-tiroideo. Es por cllo que actualmente se postula que esta asociación tiene significancia fisiopatológica. A pesar de que se ha sugerido que el ciclador rápido tiene mejor respuesta al tratamiento cuando el Litio es suplementado con hormona tiroidea exógena, aún esto resulta controvertido. Existen numerosas publicaciones que demuestran la eficacia de los anticonvulsivantes en el manejo de los cicladores rápidos resistentes al Litio. Este trabajo intenta rever la información disponible concerniente a la etiología y describir la fenemonología del ciclaje rápido.

Palabras claves: Trastorno Bipolar
Ciclaje Rápido
Antidepresivos Tricíclicos


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